Los Santos Vagos ist in einen langjährigen Bandenkrieg mit einer anderen lateinamerikanischen Gruppe, Varrios Los Aztecas,
verwickelt. Sie arbeiteten eng mit der Familie Ballas in der Drogenindustrie zusammen und hatten auch Verbindungen zur San Fierro Rifa, obwohl die Vargos andere lateinamerikanische Banden anfangs
nicht mochten.
Vagos erschien zum ersten Mal in der Handlung, als Lance „Ryder“ Wilson und Carl Johnson versuchten, einen Zug voller Munition in East Los Santos zu überfallen,
nachdem Frank Tenpenny sie gewarnt hatte. Einige Vagos-Mitglieder waren jedoch dabei, das Auto auszuladen, als die beiden ankamen. CJ und die anderen Grove Street OGs können jedoch alle Vagos
töten und die Munition nehmen.
Später, während der OG Loc-Mission, jagen Carl und OG Loc Locs ehemaligen Vagos-Wärter Freddy in Los Santos, weil er angeblich einige Rhythmen von Loc gestohlen hat. Sie können Freddy und den Rest der Vagos auf dem Basketballplatz in East Los Santos konfrontieren und sie kurz darauf töten. Als Big Smoke sich später auch meldete, weil er Probleme mit mehreren Vagos hatte, tötete Carl den flüchtenden Vagos-Dealer, nachdem der zweite Dealer von Smoke getötet wurde, weil er ihm kein Marihuana geben wollte. Bald darauf erfährt Smoke von Tenpenny, dass Vagos und mehrere Mitglieder der San Fierro Rifa Geschäfte machen. Als das Paar am Ort ankam, bemerkte Vagos das Paar und stieg in den abfahrenden Zug. Carl und Smoke jagen die flüchtenden Vagos auf ihren Motorrädern und töten sie später. Tenpenny hat auch Probleme mit den Vagos, also schickt er Carl zu dem Haus, in dem die Vagos in East Los Santos leben. Carl wirft mehrere Molotow-Cocktails in die Fenster des Hauses, das daraufhin ausbrennt.
Als Carl und Cesar Vialpando Los Santos verließen, übernahm die Familie Vargos das gesamte Territorium von Varios, einschließlich El Corona und Little Mexico. Als die Vagos mächtiger wurden, begannen sie, Drogen zu verkaufen und Waffen – Crack und Kokain – an die Russen zu kaufen. Carl und Cesar erkennen diese Tatsachen später, aber sie können nichts tun, da Los Santos zu gefährlich für sie ist.
Die Vagos kontrollierten das ehemalige Territorium der Azteken, bis es von Carl, Cesar und einigen hochrangigen Varrios-Mitgliedern zurückerobert wurde. Vagos war gezwungen, El Corona und Little Mexico zu verlassen und in das Gebiet nördlich von Los Santos zurückzukehren.